长生科技葛峒:NMN如何转化成长寿因子NAD+

作者:   时间:2019-04-10 14:03

作者:葛峒博士 长生科技首席科学家 意大利国家科学研究委员会合作人

亚美娱乐城NMN是β-Nicotinamide mononucleotide的简称,又名β-NMN,中文名称是贝塔-烟酰胺单核苷酸,化学物质登录号是CAS 1094-61-7,分子量为334.22,分子式为C11H15N2O8P。NMN是维生素B族的衍生物,也是俗称长寿因子的NAD+的生物合成前体。

NMN能够为人体补充NAD+合成所需的营养物质,使人体自然合成NAD+,进而通过NAD+提高人体细胞活力与寿命。

金标NMN

而NMN是如何进入组织器官,转化为NAD+?

一直以来,人们对NMN进入人体后的药物代谢动力学只是甚少,但根据最新的科学研究发现,在2018年出现了两种解释NMN摄入细胞或组织的机制:

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第一种解释为:细胞可以通过特定转运蛋白直接摄取NMN。

第一种解释的事实依据为:通过口服NMN,在五分钟内科增加血浆中的NMN含量,随机外周器官的NAD+含量也有显著提升。表明组织器官中存在活跃的NMN摄取系统。

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上图为小鼠口服NMN(300mg / kg)后,血浆中NMN含量(皮摩尔/微升,红色曲线)与肝脏中的NAD+含量(皮摩尔/微克,蓝色曲线)随时间变化图。

我们可以看到口服NMN后,2-3分钟进入血液,显著地提升了血浆中的NMN含量,在15分钟内有效提升了组织中的NMN含量。

自五分钟开始,NAD+含量也有明显提升,表明NAD+随着NMN的摄入了增加,而NMN也随着NAD+生物合成消耗而减少。

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上图为肝、骨骼肌、皮质等组织中NAD+(皮摩尔/微克)含量变化图,蓝色柱为口服前,红色柱为口服后。

第二种解释为:细胞在摄取NMN前先通过外核苷酸酶(例如CD73)将NMN去磷酸化成NR,再进入细胞。即NMN是通过转变为NR发挥作用的。

然而这种假设却被一些实验事实所反驳:

一项实验里,使用了NRK1基因敲除的小鼠(NRK1是将NR在细胞内磷酸化为NMN的酶,假设二认为敲除NRK1则不能使NMN进入细胞转化为NAD+),在一次腹腔注射NMN(500mg / kg)后,相比正常小鼠,这些小鼠的肾脏和棕色脂肪组织中NAD+的生物合成缺乏有效增加。

然而,在这些NRK1敲除小鼠中,NMN仍然导致肝脏中NAD +的含量强烈增加(相对于基础值增加了130%),表明NMN以NRK1非依赖性方式用于肝NAD +的生物合成。

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类似的,NRK1在心脏和白色脂肪组织中几乎检测不到(Ratajczak等,2016)。然而有大量文献证实,服用NMN能增加心脏与白色脂肪组织中NAD+的生物合成。(Karamanlidis等人,2013;Stromsdorfer等人,2016;Yamamoto等人,2014[7];Yoshino等人,2011)。实验结果暗示了这些器官能直接摄取NMN。

在2018年01月07日,美国华盛顿大学医学院研究人在《自然·代谢》杂志上发表了他们的最新研究,他们找到了NMN的转运蛋白,NMN可以直接进入细胞。

研究者发现:一种名为Slc12a8的转运蛋白在细胞能量供应链条中扮演着重要角色,能将细胞代谢所需燃料直接输送至细胞中。在钠离子的帮助下,Slc12a8蛋白能直接将NMN运输到细胞中,并迅速发挥作用,用于NAD+的生产。而当NAD+水平下降时,细胞还会增强Slc12a8基因的表达,增加它们运输NMN的能力。

这次NMN转运体的发现印证了第一种假设,开启了NMN输送机制的另一道大门。当然也不能否认细胞可以通过去磷酸化摄取NMN的可能性,后续如果有文献能够合理地阐释,小编也会及时更新。就目前而言,“细胞可以通过特定转运蛋白直接摄取NMN”是小编在综合了NMN体内吸收分布的数据与最新文献进展之后更赞同的结论。

笔者建议各位读者购买NAD+膳食补充剂要选择有效、正规的产品,比如金标NMN、NMN3600、ChromaDex、TRU NIAGEN等知名产品,请勿购买工业用NMN,避免食物中毒。

参考文献:

[1] Mills K , Yoshida S , Stein L , et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice[J]. Cell Metabolism, 2016:S1550413116304958.

[2] Yoshino J , Baur J A , Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

[3] Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13, p.795(12)

[4] Ratajczak J , Joffraud M , Trammell S A J , et al. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells[J]. Nature Communications, 2016, 7:13103.

[5] Karamanlidis G , Lee C F , Garcia-Menendez L , et al. Mitochondrial Complex I Deficiency Increases Protein Acetylation and Accelerates Heart Failure[J]. Cell metabolism, 2013, 18(2):239-250.

[6] Stromsdorfer K , Yamaguchi S , Yoon M , et al. NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis in Adipocytes Regulates Adipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice[J]. Cell Reports, 2016:S2211124716309457.

[7] Takanobu Y , Jaemin B , Peiyong Z , et al. Nicotinamide Mononucleotide, an Intermediate of NAD+ Synthesis, Protects the Heart from Ischemia and Reperfusion[J]. PLoS ONE, 2014, 9(6):e98972-.

[8] Yoshino J , Mills K , Yoon M , et al. Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice[J]. Cell Metabolism, 2011, 14(4):528-536.

[9] Katsyuba, E. et al. Nature 563, 354–359 (2018).